食管癌作為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在現(xiàn)有治療手段下仍面臨療效有限和預(yù)后不良等挑戰(zhàn)。近年來，外泌體因其良好的生物相容性與低免疫原性，成為藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但其規(guī)模化制備及成分可控性仍是亟待突破的瓶頸。為此，本研究構(gòu)建了一種基于天然海洋單細(xì)胞來源的類外泌體納米囊泡靶向遞送系統(tǒng)，旨在實(shí)現(xiàn)基因治療與免疫治療的協(xié)同增效。
該系統(tǒng)以杜氏鹽藻（Dunaliella salina）提取的納米囊泡（DENV）為載體，通過表面修飾c(RGDyK)靶向肽，使其能夠特異性識別食管癌細(xì)胞表面整合素，增強(qiáng)腫瘤部位的富集能力并降低非特異性攝取。進(jìn)一步采用電穿孔技術(shù)將具有抑癌功能的miR-375高效載入囊泡內(nèi)部，同時在囊泡表面通過MMP-2敏感多肽連接抗PD-L1抗體（aPD-L1），構(gòu)建出兼具靶向、免疫調(diào)節(jié)與基因調(diào)控功能的工程化復(fù)合體系。該cRGD-DENV-aPDL1/miR375粒徑分布均勻（約150 nm），并在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的MMP-2/9作用下可實(shí)現(xiàn)aPD-L1的響應(yīng)性釋放，具備良好的緩釋特性。
體外實(shí)驗(yàn)表明，該靶向遞送系統(tǒng)能有效促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長、遷移和侵襲。在動物模型中，cRGD-DENV-aPDL1/miR375顯示出優(yōu)異的腫瘤靶向積累能力和抑制腫瘤生長的效果。其作用機(jī)制與調(diào)控下游靶基因YWHAZ的表達(dá)密切相關(guān)，從而同時影響腫瘤增殖、免疫逃逸等多條信號通路，實(shí)現(xiàn)基因-免疫聯(lián)合治療的協(xié)同增強(qiáng)。
本研究不僅證實(shí)了杜氏鹽藻來源的類外泌體納米囊泡作為一種高效、安全的藥物遞送平臺的可行性，更探索了其在協(xié)同遞送基因藥物與免疫制劑方面的應(yīng)用潛力。該體系原料來源廣泛、制備簡便、易于功能化修飾，為大規(guī)模、低成本生產(chǎn)性能穩(wěn)定的類外泌體納米藥物提供了新思路，也為食管癌等惡性腫瘤的聯(lián)合治療策略開發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
原文鏈接：Artificial pancreas with engineered β cell microspheres overexpressing PD-L1 and algae ameliorate type 1 diabetes
